海外第Ⅲ相臨床試験(PALACE-1/2/3/4試験)

海外第Ⅲ相臨床試験(PALACE-1/2/3/4試験)
試験デザイン

海外第Ⅲ相臨床試験(PALACE-1/2/3/4試験)1-11)(海外データ)

活動性乾癬性関節炎患者を対象とした4つの海外第Ⅲ相臨床試験(PALACE-1試験、PALACE-2試験、PALACE-3試験及びPALACE-4試験)により、本剤20mg及び 30mgを1日2回投与したときの有効性及び安全性を評価した。なお、これら4試験の試験デザインは同一であった。

【目    的】
オテズラの2用量(20又は30mg)を1日2回経口投与したときの活動性乾癬性関節炎に対する有効性及び安全性を、プラセボを対照として評価する。
【対    象】
PALACE-1/2/3試験:乾癬性関節炎の確定診断から6ヵ月以上経過し、低分子又は生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)による治療にもかかわらず活動性乾癬性関節炎※2を有する患者1,493例(PALACE-1試験:504例、PALACE-2試験:484例、PALACE-3試験:505例)
PALACE-4試験:乾癬性関節炎の確定診断から3ヵ月以上経過し、低分子又は生物学的DMARDsによる治療歴がなく活動性乾癬性関節炎※2を有する患者527例
【方    法】
第Ⅲ相多施設共同、並行群間試験。本試験はプラセボ対照期(24週間、ランダム化、二重盲検)、実薬投与期(最短28週間、ランダム化、二重盲検)及び長期安全性評価期(最長4年間、非盲検)の3期で構成された。
対象をオテズラ20mg 1日2回投与群、オテズラ30mg 1日2回投与群又はプラセボ群のいずれかに1:1:1でランダムに割付け、24週間投与した。16週時に圧痛関節数又は腫脹関節数が20%以上改善しなかった場合は早期離脱とし、盲検下で実薬を投与した。プラセボ群の早期離脱例は、オテズラ20mg又はオテズラ30mg 1日2回投与のいずれかに盲検下で1:1で再割付けした。オテズラ20mg群及び30mg群の早期離脱例は、同用量のオテズラ投与を盲検下で継続した。24週時にプラセボ群の患者をオテズラ20mg又は30mg 1日2回投与のいずれかに盲検下で1:1で再割付けし、オテズラ20mg 1日2回投与群及び30mg 1日2回投与群の患者は、盲検下で同用量の投与を継続した。
【主要評価項目】
投与16週時のACR20達成率※3
【副次評価項目】
投与16週時のACR50達成率※3、投与16週時のACR70達成率※3、投与16週時のACRコンポーネントスコアのベースラインからの変化率、投与16、24週時のDSS※4のベースラインからの変化量、投与16、24、52週時のMASES※5のベースラインからの変化量、投与16、24週時のHAQ-DIスコア※6のベースラインからの変化量など
【解析計画】
目標症例数は主要評価項目(投与16週時のACR20達成率)においてプラセボ群に対する差を検出できるよう設計した。主要評価項目並びに投与16週時及び24週時の副次評価項目は、オテズラの各用量とプラセボとの間で比較検定を実施した。有意水準0.05に制御するため、最初に主要評価項目について統計学的検定を実施し、その後、投与16週時及び24週時の副次評価項目を階層的に実施した。活動性乾癬性関節炎治療でのオテズラの臨床的有効性を示すための併合解析計画書を別途作成し、PALACE-1試験、PALACE-2試験及びPALACE-3試験を統合し併合解析を実施した。安全性の併合解析については、PALACE-1試験、PALACE-2試験、PALACE-3試験及びPALACE-4試験を統合した。
  • 承認された効能・効果(一部抜粋)は「関節症性乾癬」である。
  • オテズラの投与開始時は、最初の6日間にオテズラを1日あたり10mgずつ漸増投与。
  • 圧痛関節数3以上及び腫脹関節数3以上。
  • ACR20達成率:ACR(American College of Rheumatology)のコアセットのうち、①圧痛関節数(78関節)及び②腫脹関節数(76関節)が20%以上改善、かつ③患者による疾患活動性の全般評価[PGA]、④医師による疾患活動性の全般評価[PhyGA]、⑤患者による疼痛評価、⑥Health Assessment Questionnaire-Disability Index(HAQ-DI)及び⑦C-反応性タンパク(CRP)の5項目のうち3項目で20%以上改善した患者割合。
    ACR50/ACR70達成率:同様に50%/70%以上改善した患者割合
  • DSS:指趾炎が認められた手足の指の数を0~20点で評価する。
  • MASES:13の腱付着部のうち痛みがある部位の数を0~13点で評価する。
  • HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index):20の質問からなる自己評価式の尺度。患者の機能的能力の困難度を4段階で評価し、得点が高いほど困難度が高いことを示す。
  • PALACE-4試験は現在継続中であり、本項ではPALACE-4試験については24週でカットオフしたデータに基づく治験総括報告書から試験成績を紹介する(承認時)。PALACE-1/2/3試験についてはKavanaugh A et al.:Arthritis Res Ther. 21:118, 2019から、最大260週まで投与したデータを紹介する。
    また、オテズラ20mg 1日2回投与は本邦未承認用法・用量のため、有効性についてはオテズラ30mg 1日2回投与時の結果のみ記載する。
  • 1)社内資料(承認時評価資料):アプレミラストの海外第Ⅲ相臨床試験(PSA-002試験)
    2)Kavanaugh A et al.:Ann Rheum Dis. 73:1020-1026, 2014
    3)Kavanaugh A et al.:J Rheumatol. 42:479-488, 2015
    4)社内資料(承認時評価資料):アプレミラストの海外第Ⅲ相臨床試験(PSA-003試験)
    5)社内資料(承認時評価資料):アプレミラストの海外第Ⅲ相臨床試験(PSA-004試験)
    6)Edwards CJ et al.:Ann Rheum Dis. 75:1065-1073, 2016
  • 7)社内資料(承認時評価資料):アプレミラストの海外第Ⅲ相臨床試験3試験の有効性併合解析
    8)Kavanaugh A et al.:Arthritis Res Ther. 21:118, 2019
    9)社内資料(承認時評価資料):アプレミラストの海外第Ⅲ相臨床試験(PSA-005試験)
    10)社内資料(承認時評価資料):アプレミラストの海外第Ⅲ相臨床試験4試験の安全性併合解析
    11)Wells AF et al.:Rheumatology(Oxford). 57:1253-1263, 2018

利益相反:PALACE-1試験、PALACE-2試験、PALACE-3試験及びPALACE-4試験はCelgene社の資金提供によりアプレミラストの開発治験として実施され、この結果を報告した論文、2)[Kavanaugh A et al.:Ann Rheum Dis. 73:1020-1026, 2014]、3)[Kavanaugh A et al.:J Rheumatol. 42:479-488, 2015]、6)[Edwards CJ et al.:Ann Rheum Dis. 75:1065-1073, 2016]、8)[Kavanaugh A et al.:Arthritis Res Ther. 21:118, 2019]、11)[Wells AF et al.:Rheumatology(Oxford). 57:1253-1263, 2018]の著者らには、Celgene社の社員や指導料などの謝金を受領した者を含みます。

承認された効能・効果(一部抜粋)
関節症性乾癬

承認された用法・用量
通常、成人にはアプレミラストとして以下のとおり経口投与し、6日目以降はアプレミラストとして1回30mgを1日2回、朝夕に経口投与する。

1日目 2日目 3日目 4日目 5日目 6日目以降
10mg 10mg 10mg 10mg 20mg 20mg 20mg 20mg 30mg 30mg 30mg